Fundada en 1541 por Jorge Robledo como Villa de Santafé sobre la margen occidental del Río Cauca, en 1545 recibe el escudo de armas y el título de Ciudad de Antioquia expedida por el rey Felipe II el Hermoso. Fue elevada al estatus de parroquia en 1547 por el obispo de Popayán. Cambió de nombre en 1584 cuando se convirtió en la capital de Antioquia. Fue un pueblo minero desde sus comienzos y la explotación aurífera ha sido la base de su economía. Es un municipio con una gran riqueza histórica y patrimonial.
Su catedral fue construida en 1799 y elevada a diócesis de Antioquia en 1804 por el Papa Pío VII. En 1813 Antioquia se declaró un estado soberano e independiente con Santa Fe como capital, mérito que sostuvo hasta 1826, cuando Medellín fue elegida como nueva sede departamental. Debido al estado de conservación de su arquitectura colonial fue declarado monumento nacional en 1960.Se están realizando una propuesta para que sea declarada Patrimonio de la Humanidad, por su enorme riqueza histórica y por el grado de conservación que posee.
